Le malattie autoinfiammatorie, sebbene relativamente rare nei bambini, rappresentano spesso una sfida diagnostica e vengono frequentemente considerate come possibili cause di episodi febbrili di origine sconosciuta. Queste malattie sono caratterizzate da una varietà di sintomi, tra cui febbre, infiammazione, dolore articolare e muscolare, rash cutanei e disturbi gastrointestinali. Questi sintomi possono essere simili a quelli di altre condizioni mediche come infezioni e malattie autoimmuni e metaboliche; questo, perciò, rende difficile la corretta diagnosi di una malattia autoinfiammatoria, soprattutto nelle fasi iniziali. Un ritardo nella diagnosi può però avere gravi conseguenze in quanto, se non trattate, queste malattie possono portare a complicazioni significative come danni alle articolazioni, ai reni e al cuore.

Attualmente non esiste una cura specifica per le malattie autoinfiammatorie e i trattamenti disponibili sono spesso sintomatici, miranti a ridurre i sintomi, ma non a curare la malattia; i trattamenti sintomatici possono includere farmaci antinfiammatori, corticosteroidi e immunosoppressori. Questi farmaci possono essere efficaci nel ridurre i sintomi, ma possono anche avere effetti collaterali significativi come un aumentato rischio di infezione, sanguinamento e danni agli organi.

Una delle caratteristiche principali delle malattie autoinfiammatorie è però un livello di infiammazione anormalmente elevato, mediato principalmente da cellule e molecole del sistema immunitario innato ed influenzato da una significativa predisposizione genetica dell’ospite (1).

Akihiro Yachie, Professore di pediatria all’Università di Kanazawa, sottolinea nel suo articolo “Clinical perspectives and therapeutic strategies: pediatric autoinflammatory disease—a multi-faceted approach to fever of unknown origin of childhood” il ruolo cruciale dei medici nell’adottare un approccio multifattoriale per favorire una diagnosi precoce e l’implementazione tempestiva di adeguate terapie, al fine di evitare ritardi diagnostici superflui e possibili danni ai pazienti pediatrici (2). Difatti, i bambini affetti da malattie autoinfiammatorie spesso vanno incontro a un percorso prolungato e spesso angosciante in cui una diagnosi definitiva rimane sfuggente o, in alcuni casi, risulta non accurata. Questa incertezza non solo ostacola un trattamento efficace, ma può anche portare a procedure e interventi inefficaci e potenzialmente dannosi (3). Fortunatamente, grazie ai progressi nelle tecniche diagnostiche, come il sequenziamento del genoma umano, sono state identificate un numero crescente di malattie autoinfiammatorie. Attualmente, più di 400 malattie sono riconosciute in questa categoria, molte delle quali erano in precedenza classificate come disturbi primari dell’immunità (4). Infatti, molte delle malattie monogeniche che erano state precedentemente classificate come disturbi primari dell’immunità sono ora incluse anche sotto il termine di malattie autoinfiammatorie monogeniche (5). Questo panorama, in continua evoluzione, richiede una maggiore consapevolezza tra gli operatori sanitari per considerare le malattie autoinfiammatorie come componente importante della diagnosi dei bambini che presentano febbri idiopatiche.

Per comprendere i meccanismi fisiopatologici sottostanti alle malattie autoinfiammatorie, è interessante menzionare “The Clinical Chameleon of Autoinflammatory Diseases in Children”, articolo redatto da Eugenio Sangiorgi e Donato Rigante, entrambi docenti all’Università Cattolica del Sacro Cuore (6). Nel preludio di questo articolo, gli autori affermano che il termine “autoinfiammatorio” si riferisca al fatto che questa infiammazione sembra scaturire spontaneamente, poiché non sono presenti fattori scatenanti infettivi, linfociti T autoreattivi o autoanticorpi specifici (9). L’immunità innata sfrutta infatti diversi meccanismi biochimici per proteggere dagli agenti patogeni e tra questi una componente cruciale è l’inflammasoma, un complesso proteico che attiva la produzione della citochina pro-infiammatoria interleuchina (IL)-1β. La scoperta dei difetti genetici monogenici nell’immunità innata ha chiarito che sia l’attività dell’inflammasoma che il rilascio di IL-1β sono alterati in una serie di malattie rare caratterizzate da sintomi infiammatori ricorrenti che colpiscono pelle, membrane sierose, articolazioni, intestino, sistema nervoso centrale e altri tessuti.

Le malattie autoinfiammatorie sono causate dalla produzione disregolata di citochine pro-infiammatorie, con un ruolo centrale per l’IL-1β, insieme a un ritardo nella regolazione della risposta immunitaria che perciò porta a episodi febbrili ricorrenti e, in alcuni casi, infiammazione limitata a organi specifici.

Queste malattie possono essere suddivise in disordini monogenici ereditari e disordini poligenici multifattoriali.

Le malattie autoinfiammatorie monogeniche includono la febbre mediterranea familiare (FMF), febbre, faringite con placche, afte al cavo orale e linfadenite (in inglese PFAPA: Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and cervical Adenopathies), la sindrome associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (in inglese TRAPS: Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome), le criopirinopatie (CAPS), il deficit di mevalonato chinasi (MKD). Ciascuna malattia è causata da mutazioni in specifici geni che regolano l’attività dell’inflammasoma o la morte cellulare programmata (apoptosi). Ad esempio, la FMF è causata da mutazioni nel gene MEFV che codifica per la proteina pirina, coinvolta nella regolazione dell’infiammazione.

Tra le malattie autoinfiammatorie poligeniche/multifattoriali si includono la malattia di Kawasaki (KD), l’artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA) e la sindrome PFAPA. Queste condizioni sono caratterizzate da una disregolazione del sistema immunitario innato e dall’iperattivazione dei geni associati all’inflammasoma. Inoltre, l’efficacia degli inibitori dell’IL-1β nel trattamento di queste malattie suggerisce un’origine autoinfiammatoria comune.

In conclusione, le malattie autoinfiammatorie rappresentano un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati da infiammazione spontanea e ricorrente spesso causata da mutazioni in geni che regolano l’attività dell’inflammasoma e la risposta immunitaria innata. L’approccio di sequenziamento di “gene panels” tramite NGS (in inglese Next Generation Sequencing) sta contribuendo alla diagnosi precoce e al trattamento mirato di queste malattie, aprendo la strada a una gestione terapeutica personalizzata dei pazienti.

La comprensione di queste malattie ha perciò aperto nuove prospettive per lo sviluppo di terapie mirate che inibiscono l’azione dell’IL-1β e regolano la risposta immunitaria (10). Infatti, la creazione di anakinra, antagonista del recettore di IL-1β, ha permesso di testare questa ipotesi e ha guidato lo sviluppo di nuove terapie dirette contro IL-1β, tra cui rilonacept e canakinumab.

Le future terapie, perciò, sfrutteranno la nostra crescente conoscenza dei meccanismi infiammatori coinvolti sia nelle malattie autoinfiammatorie rare che in quelle comuni, per ottenere un miglior beneficio ed un approccio terapeutico personalizzato e specifico.

1. Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell. 19 marzo 2010;140(6):784–90.
2. Yachie A. Clinical perspectives and therapeutic strategies: pediatric autoinflammatory disease-a multi-faceted approach to fever of unknown origin of childhood. Inflamm Regen. 2 luglio 2022;42(1):21.
3. Sawyer SL, Hartley T, Dyment DA, Beaulieu CL, Schwartzentruber J, Smith A, et al. Utility of whole-exome sequencing for those near the end of the diagnostic odyssey: time to address gaps in care. Clin Genet. marzo 2016;89(3):275–84.
4. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. gennaio 2020;40(1):24–64.
5. Moghaddas F, Masters SL. The classification, genetic diagnosis and modelling of monogenic autoinflammatory disorders. Clin Sci Lond Engl 1979. 14 settembre 2018;132(17):1901–24.
6. Sangiorgi E, Rigante D. The Clinical Chameleon of Autoinflammatory Diseases in Children. Cells. gennaio 2022;11(14):2231.
7. Rigante D. A developing portrait of hereditary periodic fevers in childhood. Expert Opin Orphan Drugs. 2 gennaio 2018;6(1):47–55.
8. Bodar EJ, Drenth JPH, van der Meer JWM, Simon A. Dysregulation of innate immunity: hereditary periodic fever syndromes. Br J Haematol. febbraio 2009;144(3):279–302.
9. Vanaja SK, Rathinam VAK, Fitzgerald KA. Mechanisms of inflammasome activation: recent advances and novel insights. Trends Cell Biol. 1 maggio 2015;25(5):308–15.
10. Rigante D. The fresco of autoinflammatory diseases from the pediatric perspective. Autoimmun Rev. 1 marzo 2012;11(5):348–56.