La febbre di origine sconosciuta (FUO) rappresenta una sfida diagnostica significativa per i professionisti della salute. Questa condizione, caratterizzata da un aumento persistente della temperatura corporea (≥ 38°C per una durata ≥ 7-14 giorni) senza una chiara causa identificata (1), richiede un approccio diagnostico mirato e specifico.

La FUO è stata suddivisa in quattro sottoclassi distinte in: classica, nosocomiale, neutropenica (da immunodeficienza) e correlata al virus dell’immunodeficienza umana (2). La vasta gamma di potenziali eziologie della FUO, sottolinea l’importanza di una valutazione dettagliata per risalire alla causa della febbre. La diagnosi richiede perciò molto spesso un workup diagnostico estensivo che prevede un’analisi approfondita della storia clinica del paziente, escludendo cause evidenti ed esplorando approfonditamente possibili fattori sottostanti.

Gli esami frequentemente considerati in una valutazione di FUO (Tabella 1) sono generalmente divisi in esami di prima linea o obbligatori, che coinvolgono test di laboratorio e di imaging di base, ed esami di seconda linea, che utilizzano test di imaging avanzati in base alla presenza o assenza di “potenziali indicatori diagnostici” (3).

In particolare, nei casi in cui i potenziali indicatori diagnostici risultano assenti o non forniscono indicazioni chiare la combinazione di immagini PET e TC offre una prospettiva unica, fornendo informazioni anatomiche e funzionali che contribuiscono significativamente a una diagnosi più approfondita e tempestiva. Recenti studi clinici hanno dimostrato che l’approccio integrato di FDG-PET e imaging TC, oltre ad essere sicuro ed efficace, presenta un’alta sensibilità nel rilevare focolai di infezione o neoplasie. Nello studio di Ferda e colleghi, che ha incluso 48 pazienti con FUO, è stata valutata l’utilità della combinazione di FDG-PET e TC con mezzo di contrasto per raggiungere una diagnosi (4). L’esame ha mostrato una sensibilità del 97% e una specificità del 75%, con un accordo percentuale generale dell’87.5% (4). Il ruolo della FDG-PET/TC con contrasto è stato valutato anche in uno studio retrospettivo monocentrico con 40 pazienti affetti da FUO di tipo classico, raggiungendo una diagnosi nell’80% dei casi (5). Nello studio prospettico di Abdelrahman e colleghi la stessa tecnica ha permesso di escludere una lesione patologica focale come causa della malattia nel 66.7% dei pazienti, con una sensibilità del 95% e una specificità del 67% (6). Diversi studi clinici hanno confermato che la FDG-PET/TC è in grado di localizzare con successo infezioni o tumori nei pazienti con FUO, portando alla remissione della febbre in una percentuale significativa di casi (7,8). Tuttavia, esistono delle discrepanze nei tassi di sensibilità e specificità dell’esame che possono essere dovute a differenze tra gli studi, come l’eterogeneità delle coorti, le diverse unità ospedaliere coinvolte e le differenze nei protocolli di imaging (9). Recentemente, lo studio retrospettivo di Nygaard e colleghi ha esaminato 819 scansioni FDG-PET/TC di pazienti con febbre persistente e inspiegabile nonostante un approfondito lavoro diagnostico convenzionale. I pazienti sono stati esclusi dall’analisi se avevano ricevuto terapia immunosoppressiva o avevano patologie croniche sottostanti (1). Delle 819 scansioni il 4% era riconducibile a bambini precedentemente sani con FUO. L’età mediana era di 12 anni, mentre la durata della febbre prima della scansione variava da 14 giorni a 2 anni con una mediana di 6 settimane. La maggior parte dei pazienti (29/35) aveva febbre ricorrente a intervalli irregolari (1). In 18 pazienti senza sospetto focale né clinico né a seguito di imaging convenzionale, la FDG-PET/TC ha fornito risultati diagnostici in diversi casi, inclusi due con arterite di Takayasu e uno con istiocitosi a cellule di Langerhans. In altri casi, la scansione è stata normale e vera negativa (7/35), mentre in due casi ha fornito risultati fuorvianti. In 17 pazienti con sospetto di malattie infiammatorie, la FDG-PET/TC ha fornito risultati diagnostici in due pazienti con tubercolosi e in un paziente con sarcoma di Ewing (1). In 13 pazienti (76%), sono state confermate lesioni localizzate conosciute ed escluse lesioni aggiuntive, ma non è stato possibile differenziare tra infezioni complicate, malignità e flogosi (1). In due casi, la FDG-PET/TC ha indicato il sito della biopsia. In un paziente, la scansione è stata vera negativa e ha escluso malignità e infezione. In tre casi con malattie infiammatorie, sono state confermate lesioni focali conosciute rivelando tuttavia un aumento aspecifico del captante FDG nel midollo osseo e nella milza (1).

Secondo gli autori la FDG-PET/TC può dunque essere un utile strumento diagnostico nella valutazione di pazienti con febbre inspiegabile, fornendo informazioni diagnostiche aggiuntive rispetto alle indagini cliniche e di imaging convenzionali. Tuttavia, è importante considerare alcune limitazioni, come l’assorbimento fisiologico normale di FDG in determinati organi, le quali richiedono un’attenta valutazione clinica e una corretta interpretazione dei risultati della scansione. Con i dovuti accorgimenti, implementare precocemente la FDG-PET/TC nella strategia diagnostica della FUO comporta notevoli vantaggi, poiché ciò non solo accelera il processo diagnostico, ma riduce anche la necessità di ricorrere a testi invasivi o a terapie inadeguate. Ad esempio, in uno studio retrospettivo su 20 pazienti, Becerra Nakayo e colleghi hanno stimato una riduzione del 58% dei test aggiuntivi, con una diminuzione della durata del ricovero ospedaliero da 21 a 6.9 giorni e un risparmio di $5,910 per paziente, se la FDG-PET/TC fosse stata implementata già nella seconda settimana d’indagine (10). Altri studi hanno evidenziato l’alta sensibilità di questa tecnica nella valutazione di pazienti ospedalizzati con febbre e sospette infezioni, con un costo inferiore rispetto alla scintigrafia con leucociti marcati (11,12).

In conclusione, la gestione della FUO richiede un approccio sistematico, con un’enfasi particolare sull’impiego di metodologie diagnostiche avanzate. In particolare, l’applicazione precoce di FDG-PET/TC si è dimostrata non solo vantaggiosa dal punto di vista di costo ed efficacia ma anche un elemento chiave nel migliorare l’efficienza e la gestione complessiva dei pazienti affetti da FUO. Il riconoscimento tempestivo e preciso della causa della FUO non solo migliora la gestione clinica, ma riduce anche il carico emotivo sul paziente. Inoltre, una diagnosi accurata è essenziale per prevenire complicanze a lungo termine e ottimizzare l’esito clinico complessivo.

Bibliografia

1. Nygaard U, Larsen LV, Vissing NH, von Linstow ML, Myrup C, Berthelsen AK, et al. Unexplained fever in children-Benefits and challenges of FDG-PET/CT. Acta Paediatr. 2022 Nov;111(11):2203–9.

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4. Ferda J, Ferdová E, Záhlava J, Matejovic M, Kreuzberg B. Fever of unknown origin: a value of (18)F-FDG-PET/CT with integrated full diagnostic isotropic CT imaging. Eur J Radiol. 2010 Mar;73(3):518–25.

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10. Becerra Nakayo EM, García Vicente AM, Soriano Castrejón AM, Mendoza Narváez JA, Talavera Rubio MP, Poblete García VM, et al. [Analysis of cost-effectiveness in the diagnosis of fever of unknown origin and the role of (18)F-FDG PET-CT: a proposal of diagnostic algorithm]. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2012;31(4):178–86.

11. Balink H, Tan SS, Veeger NJGM, Holleman F, van Eck-Smit BLF, Bennink RJ, et al. 18F-FDG PET/CT in inflammation of unknown origin: a cost-effectiveness pilot-study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015 Aug;42(9):1408–13.

12. Dibble EH, Yoo DC, Baird GL, Noto RB. FDG PET/CT of Infection: Should It Replace Labeled Leukocyte Scintigraphy of Inpatients? AJR Am J Roentgenol. 2019 Dec;213(6):1358–65.